摘要PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法是当前肿瘤免疫治疗的核心手段但该类方案在实体瘤中普遍存在响应率低、治疗耐药等关键瓶颈。2026年3月发表于Cancer Cell的综述《Macrophages: Targets for next-generation cancer immunotherapy》系统围绕肿瘤微环境核心免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞Tumor-Associated Macrophages, TAMs展开论述完整阐释TAMs的起源谱系、亚群异质性、全身与局部调控机制、双向抗肿瘤/促肿瘤生物学功能并梳理三大类靶向TAMs的临床转化策略提出多维模型构建、分层临床开发等未来研究方向。综述证实TAMs是决定T细胞靶向免疫治疗疗效的关键细胞精准调控TAMs可有效克服现有免疫治疗耐药为下一代实体瘤免疫治疗提供全新核心靶点体系。一、研究背景肿瘤免疫治疗革新了恶性肿瘤临床治疗格局以PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法为代表的T细胞靶向免疫方案已在多种肿瘤中获批应用。但在实体瘤临床实践中该类疗法存在显著局限性整体客观响应率偏低多数患者会在治疗后发生获得性耐药极大限制了免疫治疗的临床获益。 肿瘤微环境TME的免疫抑制特征是介导免疫治疗耐药的核心因素而肿瘤相关巨噬细胞TAMs是实体瘤微环境中占比最高的免疫细胞兼具高度可塑性与细胞异质性可双向调控肿瘤免疫应答。上述Cancer Cell综述以TAMs为核心靶点从细胞起源、分化调控、功能表型、靶向干预及临床转化层面系统总结现有研究证据为破解PD-1通路免疫治疗瓶颈提供理论依据与研发思路。二、TAMs的起源谱系与细胞亚群异质性一TAMs两大发育起源TAMs主要分为两大独立发育谱系二者生理功能与靶向治疗价值存在显著差异① 组织驻留巨噬细胞RTMs肿瘤早期RTMs介导的慢性炎症可推动肿瘤发生进展早期干预RTMs相关炎症具备肿瘤预防潜力但RTMs参与机体正常组织稳态维持若无精准靶向手段广谱抑制会造成正常组织生理功能损伤临床转化难度较高。② 单核细胞来源巨噬细胞mo-macs骨髓单核细胞迁移至肿瘤微环境后分化形成是当前靶向治疗最具开发价值的TAMs群体。二跨癌种特征性TAMs三大亚群基于分子标志物与功能表型综述归纳出实体瘤中广泛存在、预后价值明确的三类TAMs亚群① CXCL9⁺TAMs由IFN-γ诱导活化具备强抗原呈递与免疫激活能力属于抗肿瘤型巨噬细胞肿瘤内该亚群富集与免疫检查点阻断治疗良好预后直接相关。② SPP1⁺TAMs经典免疫抑制型TAMs主要富集于肿瘤缺氧、坏死区域通过多重途径抑制抗肿瘤免疫其高浸润提示患者不良预后。③ TREM2⁺ TAMs绝大多数实体瘤中发挥强免疫抑制效应与患者生存期缩短显著相关该亚群存在组织特异性差异在肝癌微环境中可介导正向抗肿瘤免疫应答。TAMs的分子表型、功能状态随肿瘤类型、肿瘤分期、微环境氧供动态改变高度异质性是靶向TAMs治疗需首要解决的基础问题。TAM 多样性与实体瘤中常见的分子程序三、肿瘤对TAMs的全身及局部调控机制肿瘤细胞可通过分泌可溶性因子同时在肿瘤局部微环境与全身造血器官双重调控巨噬细胞分化、迁移与功能极化从源头持续诱导促瘤型TAMs生成① 骨髓调控通路肿瘤分泌IL-1α/β、IL-6、IL-8、CCL2、CSF-1等可溶性因子作用于骨髓一方面直接动员髓系免疫抑制祖细胞向肿瘤组织定向迁移另一方面对髓系祖细胞实施表观遗传修饰使其分化命运向促瘤巨噬细胞倾斜。② 脾脏调控通路脾脏作为髓系前体细胞扩增关键场所被肿瘤信号劫持后大量增殖免疫抑制型髓系前体持续向肿瘤微环境输送促瘤巨噬细胞前体。③ 局部微环境调控肿瘤局部细胞因子、缺氧、代谢压力共同诱导浸润单核细胞极化为免疫抑制型TAMs。 该全身-局部协同调控机制解释了实体瘤中促瘤TAMs持续累积的核心原因也提示可通过阻断骨髓、脾脏髓系分化通路实现源头抑制TAMs生成。肿瘤在局部和全身层面调控巨噬细胞四、TAMs双向生物学功能及与PD-1通路治疗的关联TAMs具备极强功能可塑性同一细胞群体可同时存在促肿瘤、抗肿瘤双向功能且直接决定PD-1/PD-L1抑制剂的临床疗效。一AMs促肿瘤生物学效应① 增殖调控分泌EGF、IL-6等细胞因子直接刺激肿瘤细胞增殖② 血管重塑释放VEGFA、SEMA4D诱导肿瘤新生血管生成促进肿瘤侵袭转移③ 基质重塑高表达基质金属蛋白酶MMPs降解细胞外基质为肿瘤侵袭提供条件④ 代谢免疫抑制表达ARG1、IDO1消耗肿瘤微环境内氨基酸等关键营养物质抑制淋巴细胞活化⑤ 免疫检查点抑制细胞膜高表达PD-L1同时分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子直接阻断CD8⁺T、NK细胞抗肿瘤功能。二TAMs抗肿瘤生物学效应① 直接肿瘤杀伤释放TNF-α、NO、活性氧ROS诱导肿瘤细胞凋亡② 肿瘤清除吞噬损伤、凋亡肿瘤细胞清除微环境肿瘤负荷③ 适应性免疫激活高效抗原呈递分泌趋化因子与促炎细胞因子招募并活化CD8⁺细胞毒性T细胞、NK细胞④ T细胞治疗补全效应可识别并杀伤MHC分子缺陷型肿瘤细胞在T细胞疗法失效时独立发挥抗肿瘤作用。三TAMs介导PD-1通路治疗疗效调控现有大量临床与基础证据证实PD-1/PD-L1抑制剂等T细胞靶向疗法的抗肿瘤效果高度依赖TAMs功能状态① CXCL9⁺ IFN-γ活化型TAMs浸润水平与免疫检查点阻断治疗应答率呈显著正相关② 巨噬细胞表面PD-1分子被阻断后巨噬细胞吞噬肿瘤细胞能力可显著恢复③ 仅单纯激活T细胞、不调控TAMs功能时免疫治疗难以实现最优抗肿瘤效果TAMs功能缺陷是PD-1抑制剂原发、继发耐药的重要诱因。五、靶向TAMs的三大核心治疗策略综述系统归纳当前巨噬细胞靶向免疫治疗三大技术范式均已进入临床试验阶段且可与PD-1抑制剂、CAR-T疗法形成协同抗肿瘤效应一促瘤TAMs特异性清除/聚集抑制以TREM2、FOLR2FRβ等促瘤TAMs特异性表面标志物为靶点利用特异性抗体、CAR-M/CAR-T等手段精准清除免疫抑制型TAMs。现有研究证实清除FOLR2⁺、TREM2⁺抑制性TAMs可显著提升机体固有抗肿瘤免疫与CAR-T、PD-1抑制剂联用具备显著协同增效作用。二巨噬细胞治疗性效应化通过药物或生物制剂快速激活巨噬细胞固有抗肿瘤功能强化肿瘤吞噬、毒性因子释放、T细胞活化信号输出快速逆转微环境免疫抑制状态起效速度优于巨噬细胞重编程方案。三TAMs重编程极化从表观、转录层面重塑TAMs分化程序将免疫抑制型促瘤TAMs稳定转化为CXCL9⁺抗肿瘤效应巨噬细胞具备作用持久、长期重塑肿瘤微环境的优势是下一代长效免疫联合治疗的核心研发方向。巨噬细胞靶向癌症治疗的演进范式六、TAMs靶向治疗未来研发与临床转化方向一基础模型构建建立6D多维TAMs细胞模型整合细胞起源、分子标志物、微环境代谢、氧分压、细胞互作、肿瘤分期多维度参数精准解析不同亚群TAMs动态调控规律。二药物理性设计基于多维TAMs模型开展4D分层药物设计针对不同TAMs亚群、不同肿瘤类型、不同治疗阶段匹配对应靶向分子药物、细胞治疗产品。面向新一代巨噬细胞靶向治疗的多维设计三临床开发策略① 患者分层筛选以TAMs特征分子标志物为生物标志物筛选适合巨噬细胞靶向治疗的优势人群② 动态疗效监测治疗全过程连续检测外周、肿瘤组织TAMs表型与丰度实时评估免疫抑制微环境改善程度③ TAMs中心型临床试验以巨噬细胞调控为核心终点设计联合免疫治疗临床方案探索TAMs靶向药物与PD-1抑制剂、化疗、细胞治疗的最优联用方案。七、总结TAMs是实体瘤微环境中核心免疫调控细胞具备双重促瘤/抗肿瘤功能与高度细胞异质性其功能缺陷是PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T疗法实体瘤治疗耐药的关键机制。该研究系统阐明TAMs起源、全身-局部调控通路、功能表型及三类靶向干预策略证实靶向调控TAMs可同步增强T细胞抗肿瘤功能、激活独立于T细胞的巨噬细胞杀伤通路突破当前免疫治疗瓶颈。 随着TAMs多维细胞模型完善、精准靶向药物开发及分层临床体系落地以巨噬细胞为核心靶点的免疫治疗有望成为下一代实体瘤肿瘤免疫治疗的核心支柱为克服免疫检查点耐药、提升实体瘤整体治疗获益提供全新解决方案。